Сочетанное применение трегалозы и ботулинического токсина типа A в программах оздоровления кожи REVITOX

ВВЕДЕНИЕ

В течение нескольких десятилетий препараты на основе гиалуроновой кислоты (ГК) уверенно входят в число наиболее популярных средств для инъекционной косметологии. Биосовместимость, благоприятный профиль безопасности, низкая степень иммуногенности, а также адаптивные реологические свойства делают ГК одним из самых востребованных средств в арсенале врача-косметолога. Результаты многочисленных исследований in vitro и in vivo подтверждают омолаживающий и оздоравливающий эффект ГК, реализуемый за счет ее способности к интенсивному удержанию молекул воды в клетках, стимуляции выработки и организации основных компонентов внеклеточного матрикса – коллагена и эластина, а также восполнению объема мягких тканей. Вместе с тем ряд авторов обращают особое внимание на целесообразность комбинирования ГК с другими биологически активными соединениями с целью улучшения ее физико-химических свойств, повышения стабильности и терапевтической эффективности.

Особого внимания заслуживают комбинации ГК и трегалозы – стабильного невосстанавливающего дисахарида, в котором две единицы глюкозы связаны α-1,1-гликозидной связью. С момента открытия трегалозы в 1832 г. был накоплен внушительный массив данных, касающихся ее физико-химических свойств, природных источников,
методов химического синтеза и перспективных областей практического применения. Установлено, что данный дисахарид, отличаясь крайне высокой стабильностью, способствует сохранению целостности клеток за счет предотвращения денатурации белковых структур и замедления скорости агрегации патогенных белков под воздействием различных стрессовых факторов – высыхания, обезвоживания, тепла, холода, окисления, теплового шока и гипоксии. При этом по сравнению с другим дисаха-
ридом – сахарозой – трегалоза обладает более выраженным стабилизирующим эффектом в отношении белков.

Многочисленные исследования подтверждают антиоксидантные свойства трегалозы и ее роль в предупреждении и репарации повреждений клеток и белковых структур активными формами кислорода, образующимися в результате действия патологических и физиологических факторов, например, в процессе метаболизма, под действием ультрафиолетового излучения, фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов и т. д. В повышенных концентрациях активные формы кислорода вызывают структурные
деградации белков и липидов клеточных мембран (фрагментацию пептидных цепей, повреждение белков, модификацию аминокислот и т. д.). Окислительное повреждение
компонентов клеток усиливает процесс старения и играет роль в патогенезе воспалительных заболеваний. Трегалоза обеспечивает снижение оксидативного стресса посредством нейтрализации активных форм кислорода и блокирования их взаимодействия с белками и липидами, а также способствует сохранению антиоксидантной активности фермента супероксиддисмутазы и неферментативного трипептида глутатиона. С помощью трегалозы, инкапсулированной в липосомы, удалось достичь выраженного снижения повреждений дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) кератиноцитов человека после воздействия ультрафиолетового (УФ) излучения средневолнового диапазона (УФ-В), способного вызывать окислительное карбонилирование белков. По сравнению с другими антиоксидантами (карнозином, эрготионином, аскорбиновой кислотой и α-токоферолом) применение трегалозы способствовало более выраженному ингибированию карбонилирования белков и других маркеров окислительного повреждения ДНК.

Не менее значимой с точки зрения терапевтического потенциала трегалозы представляется ее способность к активации аутофагии – механизма утилизации поврежденных структур, белковых агрегантов и продуктов обмена с целью обеспечения контроля синтеза, дифференцировки и трансформации клеток, поддержания метаболического гомеостаза и регуляции иммунных процессов. Выявлено два сигнальных пути, посредством которых трегалоза активирует аутофагические процессы: блокирование транспорта глюкозы и фруктозы с активацией Unc-51-подобной киназы 1, инициирующей аутофагию, и активация фактора транскрипции ЕВ (transcription factor EB, TFEB), основного белка, регулирующего процессы биосинтеза лизосом и генов аутофагии. Установлено, что повышение уровня маркеров аутофагии сопровождается ингибированием матриксных металлопротеиназ, которые способны вызывать разрушение компонентов внеклеточного матрикса.

В ряде исследований был подтвержден ангиопротекторный эффект трегалозы, которая посредством ингибирования оксидативного стресса и воспаления в сосудах оказывает мощное протективное действие при возрастном нарушении функций артерий. Так, данный дисахарид позволил улучшить показатели эндотелий-зависимой вазодилатации посредством повышения доступности оксида азота и чувствительности гладких мышц стенок артерий как в модели сосудистой дисфункции на животных, так и у добровольцев среднего и пожилого возраста. Вырабатываемая под действием оксида азота гуанилатциклаза катализирует синтез циклического гуанозинмонофосфата, который вызывает расслабление гладких мышц, расширение кровеносных сосудов и улучшение кровоснабжения.

Представленные выше преимущества трегалозы были реализованы при разработке линейки препаратов на основе высокомолекулярной ГК и трегалозы: Гиалуроновый гель Реви (Revi) стерильный по ТУ 9398-002-85699409-2009, варианты исполнения: РЕВИ (REVI) 1,0%, РЕВИ Стайл (REVI Style) 1,0 %, РЕВИ Силк (REVI Silk) 1,2 %, РЕВИ Стронг
(REVI Strong) 1,5 % (РУ No ФСР 2010/08694 от 15.12.2022 г., ООО «ПРАЙМ ЭСТЕТИК», Россия). Благодаря синергизму данных компонентов, препараты REVI позволяют усилить защитные и репаративные свойства клеток за счет стабилизации клеточных мембран и обеспечения благоприятных условий функционирования клеток. Комплексное действие препаратов REVI открывает возможности для их успешного применения у пациентов с дерматологическими заболеваниями, например, с розацеа – хроническим дерматозом, сопровождающимся расширением сосудов и усилением кровотока в области поражения, неоангиогенезом, увеличением проницаемости сосудов, трансэпидермальной потерей влаги и активацией медиаторов воспаления. Противовоспалительные свойства ГК, ее способность к накоплению влаги в клетках наряду с антиоксидантным и ангиопротекторным действием трегалозы позволят воздействовать на основные механизмы патогенеза розацеа: сосудистые и иммунные нарушения, оксидативный стресс и другие. Предусмотренные клиническими рекомендациями методы лечения розацеа с применением топических средств зачастую не дают ожидаемого результата, а прием системных препаратов сопряжен с риском развития побочных эффектов, что определяет целесообразность разработки новых подходов. Например, в ряде исследований была подтверждена эффективность ботулинического токсина типа А (БТА). Благодаря способности регулировать нейропептиды, снижать дегрануляцию тучных клеток и выработку матриксных металлопротеиназ в фибробластах, а также блокировать высвобождение из периферических нервов ацетилхолина, обладающего сосудорасширяющим действием, БТА способствует уменьшению выраженности эритемы, телеангиэктазий, регрессу папулопустулезных элементов, трансэпидермальной потери влаги, обладая благоприятным профилем безопасности. Высокая эффективность БТА и большой терапевтический потенциал препаратов REVI позволяют говорить о перспективности разработки протоколов комбинированного применения данных методов для терапии розацеа.

Возможности сочетанного применения REVI и БТА в программах оздоровления кожи не ограничены розацеа нгибируя высвобождение нейротрансмиттеров в пространство между мембранами синапсов, БТА вызывает временное расслабление мимических мышц и способствует коррекции морщин, формирующихся вследствие повышенной мышечной активности. С учетом многофакторного процесса формирования морщин благоприятное влияние ГК, трегалозы и БТА на возрастные изменения определяют целесообразность их комбинированного использования.

В настоящей статье представлен разработанный автором протокол REVITOX, включающий сочетанное применение REVI и БТА для лечения розацеа и коррекции возрастных изменений.

ЛЕЧЕНИЕ РОЗАЦЕА С ПРИМЕНЕНИЕМ ПРОТОКОЛА REVITOX DERMA

Пациентка И. 50 лет (рис. 1) обратилась в клинику с жалобами на покраснение кожи лица в области щек, боковых поверхностей носа и периоральной зоне, сопровождающееся сухостью и шелушением. По результатам клинического осмотра были поставлены диагнозы эритемато-телеангиэктатического подтипа розацеа и периорального дерматита. Со слов пациентки, ранее получала ивермектин и процедуры фотодинамической терапии. В период до начала курса лечения топические средства не использовала. В ходе 3D-диагностики кожи была выявлена гиперемия в области лба, носа, щек и нижней трети лица с выраженным снижением эластичности и увлажненности кожи.

Для лечения данной пациентки была выбрана схема лечения в соответствии с протоколом REVITOX Derma, предусматривающим 3 процедуры внутрикожного введения REVI Silk (ГК 1,2%, трегалоза 0,025%). Во время второй процедуры REVI Silk применялся в комбинации с БТА (abobotulinumtoxinA). 500 ЕД БТА разводили 7,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций и вводили внутрикожно в дозе 2 ЕД на каждую точку. Интервал между процедурами составлял 1 мес. На протяжении курса лечения пациентка не получала системную терапию. Через 1 мес. после 3-й процедуры введения REVI Silk наблюдалось общее улучшение состояния кожи лица, заметное снижение
выраженности эритемы наряду с улучшением увлажненности и эластичности кожи (рис. 2). При последующем наблюдении в течение 4 мес. отмечено отсутствие рецидивов заболеваний.

Рисунок 1 (слева). Пациентка И. 50 лет, эритемато-телеангиэктатический подтип розацеа, до лечения

Рисунок 2 (справа). Разрешение эритемато-телеангиэктатического подтипа розацеа после 3 процедур лечения по протоколу REVITOX Derma

Пациентка О. 37 лет (рис. 3) в течение 5 лет страдает папулопустулезным подтипом розацеа. Работает видеооператором, вследствие чего подвержена гипертермии. Ранее назначалась местная и системная терапия без продолжительного эффекта. На момент осмотра наблюдались гиперемия и папулопустулезные высыпания в средней и нижней третях лица. Субъективно отмечала жжение и покалывание в области эритемы. По результатам осмотра и на основе анамнеза поставлен диагноз папулопустулезного подтипа розацеа среднетяжелого течения. 3D-диагностика состояния кожи выявила гиперемию лица, наиболее выраженную в области носа и щек, а также недостаточную увлажненность верхней и средней третей лица.

Проведено лечение по протоколу REVITOX Derma, включающему 2 процедуры внутрикожного введения REVI Silk в сочетании с БТА (abobotulinumtoxinA) во время второй процедуры с последующим введением REVI Strong (ГК 1,5%, трегалоза 0,03%). На протяжении лечения пациентка не получала системную терапию. Повторная диагностика кожи лица через 1 мес. после лечения выявила улучшение состояния дермы с повышением увлажненности и уменьшением гиперемии кожи (рис. 4). При последующем наблюдении в течение 6 мес. отмечено отсутствие рецидивов заболевания.

Рисунок 3 (слева). Пациентка О. 37 лет, папулопустулезный подтип розацеа, до лечения
Рисунок 4 (справа). Улучшение состояния кожи у пациентки О. через 1 мес. после курса лечения по протоколу REVITOX Derma

КОРРЕКЦИЯ ВОЗРАСТНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В ПЕРИОРБИТАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПРОТОКОЛА REVITOX BEAUTY

Пациентка И. 36 лет обратилась в клинику с целью коррекции возрастных изменений кожи лица (рис. 5). С учетом выраженности динамических морщин и недостаточной
увлажненности кожи по результатам осмотра и 3D-диагностики кожи было принято решение о проведении коррекции по протоколу REVITOX Beauty. Протокол предусматривает проведение одной процедуры сочетанного введения REVI 1% (ГК 1%, трегалоза 0,02%) и БТА (abobotulinumtoxinA 16 ЕД с каждой стороны) с последующим введением REVI 1% 2 раза с интервалом 1 мес. Введение БТА в латеральной части круговой мышцы глаза обеспечило коррекцию мимических морщин периорбитальной области («гусиных лапок»). Применение REVI 1% в составе протокола REVITOX Beauty позволило улучшить качество кожи и повысить увлажненость зоны вокруг глаз (рис. 6).

Рисунок 5 (слева). Пациентка И. 36 лет до коррекции возрастных изменений кожи периорбитальной области по протоколу REVITOX Beauty
Рисунок 6 (справа). Результаты коррекции возрастных изменений кожи периорбитальной области по протоколу REVITOX Beauty

При проведении ботулинотерапии в периорбитальной области следует помнить, что хемоденервация круговой мышцы глаза, выполняющей лимфодренажную функцию,
сопровождается риском отечности, усугубляющимся введением ГК и трегалозы, обладающими способностью к притягиванию молекул воды. В связи с этим коррекция возрастных изменений в периорбитальной области по программе REVITOX Beauty не рекомендована пациентам со склонностью к отекам, выраженными малярными жировым пакетами, избыточным количеством кожи нижних век и большими объемами филлеров в средней трети лица.

Встречается клиническая ситуация, в которой вследствие возрастного ухудшения капиллярного кровообращения и лимфодренажной функции, разрушения волокон
коллагена и эластина статические морщины формируются на фоне выраженного снижения тургора кожи. В этом случае целесообразным является исключение БТА из схемы коррекции и применение протокола только на основе препарата REVI 1% . Например, 3 введения REVI 1% с интервалом 3–4 нед. у пациентки А. 49 лет с низким качеством кожи лица и склонностью к отекам способствовали повышению эластичности и увлажненности кожи, а также снижению выраженности статических морщин (рис. 7).

Рисунок 7. Пациентка А. 49 лет до и после 3 процедур коррекции REVI 1%

Пациентка Т. 36 лет обратилась в клинику с жалобами на дряблость и сухость кожи лица. Коррекция препаратом REVI 1% по аналогичной схеме способствовала улучшению
качества кожи, уменьшению отечности и выраженности гиперпигментации кожи периорбитальной области (рис. 8).

Рисунок 8. Пациентка Т. 36 лет до и после коррекции кожи периорбитальной области препаратом REVI 1%

КОРРЕКЦИЯ ВОЗРАСТНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В ПЕРИОРАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПРОТОКОЛА REVITOX BEAUTY

Коррекция губ по протоколу REVITOX Beauty была проведена у 10 пациентов с инволюционными изменениями периоральной области. Применение протокола способствует устранению сухости и шелушения красной каймы губ. Протокол включает введение REVI Style (ГК 1%, трегалоза 0,015%) 1 мл и БТА (abobotulinumtoxinA 4–6 ЕД).

Преобладание статической или динамической составляющих в формировании периоральных морщин можно определить как эстетический диссонанс. В случаях, когда основной причиной формирования периоральных морщин является мимическая активность (у более молодых пациентов) требуется 2-этапная коррекция с введением REVI Style (1 мл) и БТА (abobotulinumtoxinA 4–6 ЕД) на первом этапе и REVI Style (1 мл) на втором и третьем этапах (рис. 9).

Рисунок 9. Коррекция возрастных изменений в периоральной области по протоколу REVITOX Beauty при выраженной динамической составляющей в формировании морщин

Если формирование периоральных морщин обусловлено в первую очередь качеством кожи, то при статических морщинах (у возрастных пациентов) коррекция может
включать только введение REVI Style в 3 этапа с возможным применением БТА на 2-м или 3-м этапах (рис. 10).

Рисунок 10. Коррекция возрастных изменений в периоральной области по протоколу REVITOX Beauty при выраженной статической составляющей

За счет устранения морщин, повышения увлажненности и улучшения качества кожи после применения протокола REVITOX Beauty удалось получить гармоничные результаты коррекции возрастных изменений периоральной области, которые отвечают запросу пациентов, предпочитающих устранение возрастных изменений без аугментации губ (рис. 11).

Рисунок 11. Гармоничные результаты коррекции возрастных изменений периоральной области без аугментации губ

ОБСУЖДЕНИЕ

Утвержденные клинические рекомендации предусматривают различные методы лечения розацеа, включающие как системную терапию (антибактериальные препараты, препараты группы 5-нитроимидазолов, системные ретиноиды, ангиостабилизирующие средства), так и наружные средства (метронидазол, азелаиновая кислота,
антибактериальные препараты, топические ингибиторы кальциневрина, бензоилпероксид, топические ретиноиды). Однако при лечении эритематозно-телеангиэктатического подтипа розацеа представленные методы не всегда оказываются эффективными. Например, при изучении эффективности наружного применения метронидазола при
эритемато-телеангиэктатическом и папулопустулезном подтипах розацеа только у 17% пациентов отмечалось полное устранение воспалительных проявлений. Полное
разрешение эритемы и телеангиэктазий было зарегистрировано у 50 и 38% субъектов соответственно. M. Berg и D. W. Edström пришли к выводу о недостаточной эффективности импульсного лазера на красителях при лечении папулопустулезного подтипа заболевания.

Клинические примеры, представленные в настоящей работе, наглядно демонстрируют высокую терапевтическую эффективность протоколов REVITOX при лечении розацеа и коррекции инволюционных изменений, обусловленную синергетическим действием трегалозы и БТА. У пациентов с розацеа после 3 процедур лечения по программе REVITOX Derma (REVI Silk, далее REVI Silk и БТА, далее REVI Silk) отмечено общее улучшение состояния кожи лица, заметное снижение выраженности эритемы, повышение увлажненности и эластичности кожи с отсутствием рецидивов заболевания по результатам последующего наблюдения. Основными патогенетическими механизмами розацеа считаются сосудистые нарушения, воспаление, иммунные нарушения и оксидативный стресс. REVI Silk содержит трегалозу, обладающую противовоспалительным, ангиопротекторным и антиоксидантным действием, поэтому применение препарата представляется перспективным направлением в лечении данного заболевания, что подтверждается результатами исследований. Так, у 56 пациентов с эритематозно-телеангиоэктатическим и папулопустулезным подтипами розацеа введение REVI Silk после лечения ивермектином (крем 1%, в течение 2 нед.) и импульсным лазером на красителях позволило обеспечить более выраженное уменьшение выраженности симптомов
заболевания и более длительную ремиссию по сравнению с лечением без применения препарата на основе ГК и трегалозы. Будучи сильным антиоксидантом, трегалоза обеспечивает надежную защиту эндотелия сосудов от последствий перекисного окисления липидов: повреждения сосудистой стенки, разрушения клеточных мембран эритроцитов, снижения вязкоэластических свойств мембран эндотелия, а также их структурной и функциональной дестабилизации. В другом исследовании трегалоза способствовала уменьшению выраженности воспалительной реакции, предупреждала развитие перекисного окисления липидов в мышиных макрофагах, а также устраняла спазм сосудов на модели субарахноидального кровотечения посредством ингибирования выработки эндотелина-1. Кроме того, трегалоза проявила себя в качестве индуктора аутофагии в клетках роговицы человека и способствовала снижению стресс-опосредованной экспрессии провоспалительных цитокинов.

БТА со своей стороны ингибирует высвобождение ацетилхолина, предотвращая расширение кровеносных сосудов дермы. Кроме того, ботулинический токсин обладает способностью модулировать активацию нейропептидов, среди которых вазоактивный интестинальный полипептид, играющий не менее важную роль в вазодилатации, чем ацетилхолин. На животной модели розацеа было доказано, что в основе противовоспалительного действия БТА лежит его способность подавлять экспрессию биомаркеров розацеа и дегрануляцию тучных клеток, играющих роль в развитии эритематозных и воспалительных проявлений заболевания. В одном из клинических исследований БТА способствовал не только статистически значимому снижению выраженности эритемы (p < 0,01 через 4 и 8 нед.), но и повышению увлажненности кожи (p < 0,01) по сравнению с исходным уровнем.

Эффективность трегалозы и БТА в коррекции возрастных изменений лица также подтверждена результатами исследований. Так, после 2 процедур введения REVI
Strong с интервалом 1 мес. 20 женщинам (средний возраст 45,1 ± 7,3 года) было отмечено положительное влияние препарата на клинические признаки старения с повышением упругости кожи, снижением выраженности морщин и увеличением плотности дермы по результатам ультразвукового исследования (УЗИ). В исследовании Е.А. Чайковской и др. после коррекции возрастных изменений препаратом на основе трегалозы и ГК (3 внутрикожных инъекции с интервалом в 30 ± 7 дней) показатель удовлетворенности состоянием кожи (общая оценка по шкале удовлетворенности состоянием кожи FACE-Q Satisfaction With Skin) у пациентов со 2‒3-й стадиями фотостарения по Глогау увеличился на 46,89% (p = 0,001). Авторы другого исследования также пришли к выводу о положительном влиянии препаратов REVI на увлажненность и эластичность кожи у пациентов с признаками фотостарения и возрастных изменений кожи вокруг глаз. После курсового применения REVI Silk и REVI 1% (по 3 процедуры с интервалом 1 мес.) было отмечено статистически значимое повышение показателей увлажненности и эластичности кожи по сравнению с исходным уровнем (p < 0,001).

Препараты REVI обеспечивают эффективную коррекцию возрастных изменений кожи, улучшение ее микрорельефа и повышение тонуса за счет дополнительного увлажнения и предотвращения последствий оксидативного стресса. Происходит нейтрализация свободных радикалов, ингибирование процессов перекисного окисления липидов, обеспечение лимфодренажной функции и повышение микроциркуляции. Повышение выработки компонентов внеклеточного матрикса способствует улучшению механических свойств дермы. Образуя межмолекулярные связи с молекулами ГК, трегалоза обеспечивает упорядочивание структуры геля и стабилизации нативной ГК, которая не подвергается сшиванию. Таким образом, трегалоза стабилизирует ГК, способствуя замедлению ее биодеградации и обеспечивая сохранение терапевтического эффекта до 6 мес.

ВЫВОДЫ

Протоколы REVITOX, предусматривающие сочетанное применение БТА и препаратов REVI на основе нативной высокомолекулярной ГК и трегалозы, обеспечивают реализацию комплексного подхода к лечению дерматозов и коррекции возрастных изменений. У пациентов с розацеа применение протокола REVITOX Derma способствовало снижению выраженности эритемы и улучшению состояния кожи с повышением ее увлажненности и эластичности. Использование протокола REVITOX Beauty позволяло уменьшить выраженность возрастных изменений лица за счет гармоничного устранения динамических и статических морщин, стимуляции неоколлагеногенеза и улучшения механических свойств дермы. 3D-диагностика подтверждает, что сочетание БТА и REVI способствует повышению увлажненности, улучшению микрорельефа и эластичности кожи.

Дальнейшие исследования сочетанного применения БТА и REVI позволят изучить возможности использования протоколов при других дерматозах, а также в комбинациях с аппаратными и инъекционными методами эстетической коррекции.

Источник:

Разумовская ЕА. Сочетанное применение трегалозы и ботулинического токсина типа A в программах оздоровления кожи REVITOX. Медицинский совет. 2024;18(14):177–185. https://doi.org/10.21518/ms2024-354.